故事发生在古代日本的室町时期。贤帝3048年，天下诸王割据、战乱不断。大将军醍醐景光（中井贵一饰）一方面不愿看到民不聊生的惨状，一方面也为了满足自己强大的野心和私欲，发誓要平定乱世。为了获得至高无上的神力，景光立下毒誓，答应将自己未出世的儿子献给拥有48个身体的魔王，以此从魔王那里获得神力。转眼间，景光的儿子出世了，可是孩子的身体全部连在一起，缺少了48个身体器官。狠心的景光下令将刚刚出世的亲生子抛入河中，孩子的母亲百合心碎不已。可怜的怪胎婴儿被一名医生所救。好心的医生对待孩子视如己出，并为他制作了义肢和义眼，并取名为百鬼丸。20年后，百鬼丸（妻夫木聪饰）长大成人，由于被自己的父亲所诅咒，拥有特殊身世的百鬼丸很容易招惹恶灵。一天，露宿野外的百鬼丸听到一个神秘的声音，告诉他要找回真正属于自己的48个身体器官，就必须打败48体魔王。为了夺回肉身，百鬼丸踏上了寻找魔王的复仇之路。旅途中，百鬼丸遇到了女扮男装的侠盗多罗罗（柴崎幸演）。二人不打不相识，百鬼丸视多罗罗为亲兄弟，多罗罗也把百鬼丸当作兄长般仰慕，并决定和百鬼丸一起寻找魔王，助他夺回肉身。